Após os eventos ocorridos em Fortuna, Nero e Kyrie ganharam uma nova parceira de trabalho: Nicoletta Goldstein, uma incrível artesã, filha de Aguns e que concede um belo serviço para a dupla. Entretanto, em um dia de trabalho, um demônio encapuzado invade a garagem de Nero e Kyrie. Nesse breve embate, o demônio tira o Devil Bringer de Nero. O jovem é socorrido por Kyrie e Nico, mas fica inconsciente por semanas.
Após isso, na Devil May Cry de Dante, o caçador é recebido por J. D. Morrison junto ao novo cliente V. A missão, aos olhares de Morrison é bem maior do que Dante poderia aguentar. Isso faz com que Trish e Lady entrem na batalha também. Seguindo até Red Grave City e adentrando na Qliphot, Dante trava uma batalha contra o Demônio-Rei, Urizen.
O que ninguém esperava era de que Urizen tinha mais poder do que todos imaginavam. Nessa altura de tempo, Nero também já estava na Qliphot para batalhar contra Urizen por vingança, uma vez que foi contatado por V assim que acordou do coma. Nero também perde a batalha e é retirado do campo por V a pedido de Dante. Segundo o caçador de demônios, Nero era um "peso morto". Após a derrota definitiva de Dante que é arremessado para fora da Qliphot, Urizen captura Trish e Lady.
Um mês depois, Nero está de volta em Red Grave City, dessa vez com Nico que criou os Devil Breakers, braços mecânicos especiais a Nero para ajudar nas lutas contra os demônios. Na procura por V, o jovem se depara com Goliath, um poderoso demônio que tinha interesse em governar o submundo. Ao derrotar Goliath, Nero é surpreendido por V e seus demônios de estimação, Griffon e Shadow. Eles decidem se separar para destruir mais raízes da Qliphot e facilitar a entrada para uma revanche contra Urizen.
Do lado de Nero, o rapaz salva Lady de dentro do demônio Artemis e posteriormente batalha contra Gilgamesh. Já no lado de V, o misterioso sujeito mata Nidhogg, uma das raízes da Qliphot. Além de Nidhogg, V também combate Cavaliere Angelo que recebia ordens de Malphas para encontrar a espada de Sparda e destruí-la. V não chega a derrota-lo, mas consegue destruir Elder Geryon, o cavalo que o inimigo montava. Voltando para a Devil May Cry de Nero, o grupo decide ir a pé até as próximas raízes já que o caminho estava bloqueado e não era possível passar com a van.
Quando V reconhece a sua casa, ele se separa de Nero para ir buscar a espada de Sparda. Nisso, V encontra Dante inconsciente. Uma rápida retrospectiva é o necessário para Dante refrescar a memória e seguir para o combate a Urizen. Dante é quem põe um fim definitivo em Cavaliere Angelo e salva Trish de dentro do inimigo. Enquanto Dante segue para a sua casa, V revela o seu passado para Trish. Ele era na verdade a parte humana de Vergil que utilizou a Yamato, que antes estava no Devil Bringer de Nero, para separar o homem do diabo em busca de mais poder.
Quando Dante chega em sua casa, ele aposta em ferir-se com a Rebellion questionando o poder do artefato, uma vez que a Yamato separou as partes demoníaca e humana de Vergil. A Rebellion, por sua vez, fez com que Dante absorvesse o poder de Sparda e ativasse seu Sin Devil Trigger. Enquanto isso, Nero batalhava contra Urizen e estava prestes a morrer pelo inimigo. Felizmente, Dante chega bem na hora e salva o jovem. Após uma batalha épica, a Qliphot é revelada por inteiro. Logo, Urizen abandona o posto que está para ir atrás do fruto gerado pela árvore demoníaca.
Uma breve reunião dos caçadores de demônios ocorre. É onde Nico conhece Dante e presenteia-o com a Dr. Faust. O grupo se separa e cada um toma seu caminho atrás de Urizen. No lado de V, o homem, já fraco e perdendo todo o seu poder restante, tem de enfrentar Malphas e chega até a ser transportado para outra dimensão a fim de recuperar seus demônios. Nero enfrenta exércitos de inimigos até chegar em Malphas e travar uma batalha contra ela para salvar V. Ao fim da batalha, V pede a Nero que o leve para Urizen.
No lado de Dante, após uma breve batalha contra um Cerberus, o caçador encontra Urizen alimentando-se do fruto da Qliphot. Uma grande luta ocorre e Dante sai vitorioso. Ao final da batalha, Nero chega junto a V e esse misterioso homem pede licença para acabar com Urizen com as próprias mãos. Nada mais justo uma vez que foi V quem começou com tudo isso. O que Nero e Dante não esperavam era que V faria uma ação de juntar-se novamente com Urizen e trazer Vergil de volta ao mundo.
Com Vergil de volta, é a hora certa de falar a verdade para Nero. Dante revela que Vergil é pai do jovem na tentativa de afastar o garoto de uma batalha mortal. Seguindo Vergil, Dante tem de combater Griffon, Shadow e Nightmare, antes os demônios de estimação de V. Já Nero encontra-se novamente com Trish, Lady e Nico, mas abandona as garotas para ir atrás de combater o pai. Antes da batalha, Nero consegue conversar rapidamente com Kyrie e recebe o apoio de sua amada. Subindo a Qliphot, Nero libera o seu verdadeiro poder. Ele não podia deixar sua família se matar, não depois do que ocorreu com Credo e depois de toda a sua vida cheia de decepções.
Ao meio da luta de Vergil e Dante, Nero surge separando os dois irmãos. O tio tenta até a afastar o sobrinho da batalha, mas o poder de Nero fala mais alto e atordoa Dante com um grande soco na cara (quem é o peso morto, agora?). Nero confronta Vergil e sai vitorioso. Conforme um acordo feito pelo grupo, Vergil e Dante descem até o submundo para destruírem as raízes da Qliphot e livrar Red Grave City da maldição criada pelo irmão gêmeo em sua busca de poder. Os irmãos ficam no submundo enquanto Nero e Nico retornam para casa e seguindo com a caça aos demônios.
Já Trish e Lady retornam a Devil May Cry e recebem um novo trabalho de Morrison para pagar as contas da agência.