Lançado em 2008, e trazendo uma nova perspectiva para a franquia. Agora com um novo protagonista que se tornaria posteriormente uma grande figura dos videogames, Devil May Cry 4 entrega uma experiência divertida e dinâmica aos fãs da franquia. Nero, um jovem caçador de demônios da cidade de Fortuna, é encarregado de perseguir o lendário caçador de demônios, Dante. Porém, ao longo do jogo, Nero descobre que Dante e ele tinham um inimigo comum e que estaria por trás de uma conspiração dentro da Order of the Sword, organização que Nero era membro e que idolatrava a imagem de Sparda como um deus.