Após o Incidente Baker, ocorrido em julho de 2017, Ethan e Mia Winters ficaram sob supervisão da Aliança de Avaliação em Segurança de Bioterrorismo (BSAA), se mudando para uma casa localizada no leste-europeu a fim de assegurá-los de possíveis ameaças de uma organização criminosa internacional, a Conexões, quem criou Eveline. Foi também por essa razão que Ethan fez treinamento militar. Em agosto de 2020, o casal dá a luz para Rosemary Winters e enfim conseguem começar a viver uma vida pacífica e tranquila.
Na noite do dia 8 para a madrugada do dia 9 de fevereiro, Mia Winters narra um conto de fadas para Rose dormir, enquanto Ethan Winters passa o tempo com sua família. Ele estranha Mia estar lendo um conto tão bizarro como "Vilarejo das Sombras" e percebe que a esposa se comportava de forma anormal. Após colocar Rose para dormir, Ethan e Mia preparam um jantar, quando de repente, a mãe da família é acertada por diversos tiros. Um tiroteio deixa Ethan desesperado e Chris Redfield aparece na casa matando Mia e ordenando que seus homens levassem Ethan e Rose.
O carro em que estavam sendo levados é atacado e Ethan acorda no meio de uma floresta escura, com os soldados mortos e Rose desaparecida. Ele começa a andar pelo local a procura de refúgio e após uma caminhada, chega até um vilarejo que parecia ter parado no tempo. Ao investigar o local, chega até uma casa onde é abordado por um aldeão que se mostra assustado com as criaturas que rodeavam a casa. As criaturas atacam o morador e logo puxam Ethan para baixo da casa. O rapaz é atacado por um Licano / Lycan de forma inesperada e acaba perdendo dois dedos de sua mão esquerda.
Após derrotar a criatura, Ethan segue pelo vilarejo onde é atacado por um monte de licanos. Os monstros chegam a ferir Ethan e quando estavam prestes a matá-lo, o sino do antigo castelo que estava além do vilarejo toca e os monstros recuam. Após o ataque licano, Ethan encontra uma idosa bem parecida com uma bruxa, fazendo uma oração e desenhando símbolos no chão. A velha reconhece Ethan como "o pai da criança", informando que desde a chegada da Mãe Miranda com Rose, o vilarejo caiu na escuridão. O sino do castelo toca de novo e a velha deixa Ethan sozinho no vilarejo.
Ao investigar o local, Ethan encontra Elena e Leonardo, dois aldeões. Leonardo, pai de Elena, estava gravemente ferido e a filha estava desesperada em ver o pai morrendo aos poucos. Os dois tentavam entrar na Casa de Luiza, mas os demais habitantes do vilarejo não atendiam o portão. Ethan escala o muro e abre o portão para os dois entrarem. Luiza e os demais aldeões colocam Ethan, Elena e Leonardo para dentro.
Lá, Ethan questiona o que estava acontecendo e se depara com a cena dos aldeões fazendo orações para a Mãe Miranda. De repente, Leonardo começa a sofrer mutações e transforma-se em um licano, matando todos os sobreviventes com exceção de Ethan e Elena. A filha usa uma espingarda para matar o pai e posteriormente, tenta fugir com Ethan da casa enquanto o incêndio se alastra pela residência. Entretanto, Leonardo retorna chamando a filha. Elena tenta ajudar o pai, mas acaba caindo no incêndio, deixando Ethan sozinho novamente. No caminho ao Castelo Dimitrescu, se depara com Mãe Miranda matando violentamente um sobrevivente.
Ao chegar no Castelo Dimitrescu, Ethan é surpreendido por Karl Heisenberg, quem percebe que o rapaz era de fora do vilarejo e acabaria de chegar no local. Ethan é capturado e levado por Heisenberg a igreja da caverna. Ele acorda algemado sendo julgado por Mirada e os quatro lordes que comandam o vilarejo. Os lordes discutem enquanto resolvem quem ficaria com o pai de Rose. Miranda decide deixar Ethan nas mãos de Heisenberg e o lorde coloca o rapaz em um jogo insano pelas cavernas.
Felizmente, Ethan consegue sobreviver aos jogos de Heisenberg e vai ao Castelo Dimitrescu. Na entrada do estabelecimento, ele conhece o mercador Duque, quem se apresenta como alguém para auxiliar na jornada de Ethan em busca de Rose. Quando entra no castelo, Ethan é capturado por Bela, Cassandra e Daniela Dimitrescu e levado até Alcina Dimitrescu. Ethan fica pendurado no quarto de Lady Dimitrescu enquanto elas comunicam a Mãe Miranda sobre seu paradeiro. No entanto, Ethan escapa e começa sua investigação pelo castelo.
Ao decifrar um quebra-cabeça, é surpreendido por Cassandra e na correria, chega ao porão, onde enfrenta as Moroaicǎ, todas vítimas de Dimitrescu e suas filhas. Antes eram servas do castelo e depois tiveram o sangue drenado, transformando-se em monstros. Mais a frente, Ethan é surpreendido por Bela e fica sendo perseguido pela garota até chegar a cozinha do castelo, onde quebra uma janela e uma ventania fria enfraquece a bruxa. Ethan consegue matar Bela e adquirir uma peça-chave para continuar sua investigação.
Ao chegar em outra torre do castelo, Ethan encontra Dimitrescu conversando com Mãe Miranda em um telefone. A madame se mostra nervosa com o rapaz e jurando vingança pelo que ele fez com Bela. Lady Dimitrescu encontra Ethan logo em seguida e começa sua perseguição implacável pelo rapaz. Enquanto resolve mais quebra-cabeças e foge de Alcina, ele também consegue matar Cassandra e Daniela.
Após coletar quatro máscaras e decifrar um quebra-cabeça que o leva até uma torre isolada do castelo, Ethan encontra uma adaga medieval, forjada com uma substância que enfraqueceria Dimitrescu. Ethan usa a adaga em Alcina e ela começa a sofrer diversas mutações, se transformado em uma horrenda criatura relembrando um dragão. Após uma complicada batalha, Ethan mata Lady Dimitrescu e adquire um frasco estranho amarelado com o brasão da Casa Dimitrescu.
No caminho de volta ao centro do vilarejo, Ethan reencontra a velha que viu após o ataque licano quando chegou ao local. A velha dá dicas em forma de enigma em uma caverna com um símbolo que relembra a logo da corporação Umbrella. Seguindo em frente, Ethan se depara novamente com Duque, quem lhe dá uma pista em relação ao paradeiro de Rose.
Ethan percebe que a cabeça de Rose está dentro do frasco amarelo que adquiriu no castelo. Investigando o vilarejo, ele descobre com Duque que ainda tem como salvar a filha se encontrasse os demais frascos. Ele logo segue para a Casa Beneviento, em um vale isolado da vila.
Na casa de Donna Beneviento, Ethan sofre uma terrível alucinação no subsolo, onde soluciona quebra-cabeças enquanto relembra algumas memórias suas com Mia. Em um certo momento, ele começa a ser perseguido por uma Bebê gigante, mas consegue escapar e retornar ao primeiro andar da casa. É quando ele enfrenta Donna e Angie, a boneca usada pela lorde como um alter ego. Ethan consegue matar Donna com uma tesoura, recupera suas armas e consegue pegar o segundo frasco.
Após a cena perturbadora na Casa Beneviento, Ethan segue para o Reservatório Moreau onde adquire o terceiro frasco, guardado por Salvatore Moreau. Entretanto, ao pegar o frasco, o lorde distrai Ethan informando sobre o plano de Miranda enquanto bloqueia a passagem do reservatório. Procurando por uma saída de lá, Ethan se depara com Chris Redfield e o Esquadrão Lobo de Caça. Os soldados mencionam Miranda e Chris pede a Ethan ficar longe daquela situação.
A discussão é interrompida por um monstro aquático que se junta a Moreau, fazendo o lorde sofrer mutações e se transformar numa criatura perigosa. Ethan consegue abrir as válvulas do reservatório e trava uma batalha contra Moreau. Após matar o lorde, Ethan adquire uma nova parte da chave do vilarejo e encontra também uma amostra do Cadou nos aposentos de Moreau. Nesse mesmo local, Ethan é contatado por Heisenberg, quem o guia até a Fortaleza do vilarejo para adquirir o último frasco.
Na Fortaleza, Ethan enfrenta grupos de licanos e o chefe Urias, mas sai vitorioso. Após pegar o último frasco, ele consegue adquirir o Regulador de Megamiceto, conhecido como "Cálice do Gigante" e ter acesso a Fábrica de Heisenberg. Na fábrica, Ethan descobre que Heisenberg estava tentando construir um exército contra a Mãe Miranda e queria usar Rose como arma. Ele também revela que Ethan estava sendo testado para se tornar um novo membro da família.
Ethan recusa o pedido de Heisenberg e o lorde o joga em um buraco da fábrica onde Ethan encontra novos caminhos e descobre os experimentos com o parasita Cadou que ele fazia em segredo, usando moradores do vilarejo como cobaias. Após uma longa investigação, combatendo Soldats e outros diversos tipos de inimigos, Ethan consegue voltar ao primeiro andar da fábrica, mas é jogado até o último nível novamente por Heisenberg, que sofre mutações e assume uma forma monstruosa.
No último nível da fábrica, Ethan reencontra Chris e o agente revela o que estava acontecendo. A Mia que estava na casa dos Winters era, na verdade, Miranda disfarçada. Pois a suprema do vilarejo tinha a habilidade de controlar suas células e mudar sua aparência. Chris também revela que todo o vilarejo é um grande laboratório dela para experimentos com o Cadou e o mofo. Após a conversa com Chris, Ethan segue até o primeiro andar utilizando um elevador e um carro feito de liga de metal e polímeros, o que Heisenberg não conseguia controlar.
Depois de uma batalha contra Heisenberg, Miranda surpreende Ethan, revelando que Rose era uma sucessora de Eveline, a arma biológica que Ethan derrotou em Louisiana. O grande plano de Miranda era de trazer sua falecida filha, Eva, de volta a vida e para isso, precisava de Rose. Após revelar seu plano a Ethan, Miranda o mata arrancando seu coração do corpo.
Chris, junto ao esquadrão Lobo de Caça, na madrugada do dia 10 de fevereiro, combatem grupos de licanos e até mesmo a BSAA enquanto tentam chegar a localização do Megamiceto, um aglomerado de parasitas naturais que estava abaixo da vida e que criava o mutamiceto. Chris planta uma bomba no Megamiceto e segue para o laboratório de Miranda, onde descobre a origem de cada lorde da vila.
Além disso, Chris também descobre que Ozwell E. Spencer havia visitado o vilarejo de Mãe Miranda durante o século XX, e se inspirou na suprema, em suas experiências e no símbolo do Cálice do Gigante para criar a Umbrella. E como se não fosse o bastante, Chris também toma conhecimento de que Miranda trabalhou com a Conexões antes e que Eveline havia sido um experimento para trazer Eva de volta. Chris encontra Mia trancada em uma cela do local e informa sobre o status de Ethan.
Enquanto isso, Ethan tem um sonho onde vê Eveline e descobre que ele havia morrido em 2017 por Jack Baker. Entretanto, o mofo reconstituiu seu corpo e absorveu sua consciência, e por essa razão, não importava o quanto de danos ele tomasse, seu organismo se regenerava e ele era uma espécie de "morto ambulante". Após o pesadelo, Ethan acorda com Duque o levando para o Campo Cerimonial, onde Miranda estava tentando trazer Eva novamente.
Ethan chega no campo de batalha e tenta tomar Rose, mas Miranda não deixa ser tão fácil. Ela sofre mutações e então, os dois travam uma batalha. Após essa difícil luta, Ethan consegue matar Miranda e salvar Rose. Mas seu corpo começa a desmanchar devido aos danos que sofreu. Chris aparece no local e tenta ajudar Ethan a sair do vilarejo.
No meio do caminho, Ethan entrega Rose para Chris, pedindo ao agente que cuidasse dela. Enquanto Chris, Mia, Rose e o esquadrão Lobo de Caça saem do vilarejo por um helicóptero, Ethan fica para trás e aciona a bomba plantada no Megamiceto. O sacrifício do pai se torna uma lembrança triste para Rose, quem fica sob os cuidados de Chris.
Um tempo se passa e Rose, já adulta, passa a visitar regularmente o túmulo do pai, quase toda semana. No aniversário de Ethan, ela vai até o cemitério e se depara tambem com um dos agentes que Chris que a chama de "Eveline". Ela se estressa e o ameaça, mas consegue se controlar e segue para um novo trabalho.