OBS.: A história do Remake substituiu a história do game lançado em 1996. Além disso, a versão da história nesta página segue de acordo com o canon confirmado no livro Resident Evil Archives.
Com acontecimentos bizarros ocorrendo aos arredores de Raccoon City, o time de elite S.T.A.R.S. (Special Tatics and Rescue Service - Serviço de Resgate e Táticas Especiais) é designado para investigar os crimes. Primeiramente, a equipe Bravo é enviada. Porém perdem o contato com a delegacia e após algumas horas sem alguma resposta, a equipe Alpha, liderada por Albert Wesker, é enviada para as Montanhas Arklay.
Com acontecimentos bizarros ocorrendo aos arredores de Raccoon City, o time de elite S.T.A.R.S. (Special Tatics and Rescue Service - Serviço de Resgate e Táticas Especiais) é designado para investigar os crimes. Primeiramente, a equipe Bravo é enviada. Porém perdem o contato com a delegacia e após algumas horas sem alguma resposta, a equipe Alpha, liderada por Albert Wesker, é enviada para as Montanhas Arklay.
Chris Redfield, Jill Valentine, Barry Burton, Joseph Frost e Brad Vickers, liderados por Wesker, partem para a exploração da floresta na noite do dia 24 de Julho de 1998. Na investigação, a equipe encontra o helicóptero do time Bravo destruído com o piloto morto e mutilado dentro. Joseph acaba sendo atacado por um cachorro-zumbi e morto insanamente. Isso cria um caos na floresta e o time começa a atacar os animias. Com medo, o piloto Brad Vickers abandona o local com o helicóptero deixando Chris, Jill, Barry e Wesker no local. Numa correria, a equipe avista uma Mansão e decidem se abrigar dentro da casa.
Ao entrarem na Mansão acabam se perdendo. Jill decide juntar-se a Barry para investigarem a Mansão. Enquanto Barry investiga uma poça de sangue na sala de jantar, Jill parte para um corredor onde encontra um monstro comendo a carne do membro da equipe Bravo, Kenneth Sullivan. Jill sai as pressas para a sala de jantar. Lá, ela avisa a Barry que ao ver o zumbi, atira diversas vezes no morto-vivo. Quando vão reportar o ocorrido a Wesker, o capitão também havia sumido.
No lado de Chris, o jovem policial já estaria investigando mais a fundo a Mansão e encontrara com Rebecca Chambers, uma veterana novata da equipe Bravo. Ela está cuidando de Richard Aiken, outro membro da Bravo, que tinha sido ferido seriamente por uma cobra gigante e venenosa e ficara aos cuidados de Rebecca. Chris ajuda Richard levando um soro que salva sua vida do veneno da cobra. Chris, então, junta-se a Rebecca que ajuda o rapaz em apoio médico para sobreviver ao terror da Mansão.
Jill permanecia investigando a Mansão e teria já enfrentado mais zumbis e até armadilhas. Em uma delas, fica encurralada em uma sala e quase vira um sanduíche pelo teto chegar perto de esmagá-la, mas a jovem é salva por Barry. Jill começa a perceber que aquela Mansão não era uma residência comum e guardava segredos. Além disso, passa a desconfiar um pouco de Barry que fica agindo estranhamente em seus encontros.
Tanto Chris quanto Jill solucionam diversos quebra-cabeças dentro da Mansão e tem acesso aos arredores da mansão e a uma Casa de Hóspedes localizada aos arredores da Mansão. Num caminho para um cemitério, Chris é reportado por Wesker no rádio sobre um Monstro Acorrentado. Chris avança até chegar a uma cabana onde encontra itens para continuar sua jornada, mas também o morador dessa cabana, o monstro acorrentado dito por Wesker que era, na verdade, Lisa Trevor. Já na Casa de Hóspedes, Jill ouve uma conversa suspeita entre Barry e outra pessoa que não consegue identificar e ao encontrar Barry, ele diz que estava falando sozinho.
Ainda na Casa de Hóspedes, Jill encontra arquivos que falavam sobre o desenvolvimento do vírus que ocasionou tudo aquilo, o T-Vírus e ainda um relatório sobre a Planta 42 que foi infectada pela arma bioquímica e tornou-se um grande monstro também. Para a sorte de Jill, ela encontra também uma receita para o V-Jolt, uma espécie de fórmula de produto químico para destruir a Planta 42. Jill, então, desenvolve o V-Jolt a partir da receita encontrada e aplica na raiz da planta. A Planta 42 fica enfraquecida, mas ainda assim, não morre e quando Jill vai combatê-la, recebe a ajuda de Barry que destrói a arma biológica com um lança-chamas. Após a morte da Planta 42, Jill consegue pegar uma chave que lhe dá acesso a novas salas na Mansão.
De volta a Mansão, Chris combate novas armas biológicas demominadas "Hunters" e chega até a salvar Rebecca do ataque de um. Chris também consegue matar a Yawn, a tal cobra gigante que teria ferido Richard. Enquanto isso, Jill estava mais a frente investigando uma caverna abaixo da Mansão e é lá onde ela encontra Enrico Marini, o capitão da Equipe Bravo do S.T.A.R.S. Enrico diz que dentro do esquadrão havia um traidor e logo é morto por alguém misterioso que atira em seu coração no meio da conversa.
Após Chris e Jill passarem pela caverna, ambos tem acesso a um portão escondido no Hall da Mansão. Jill passa direto, mas Chris encontra Wesker e Lisa Trevor. A pequena Lisa era filha do arquiteto da Mansão, George Trevor, que estava prestando serviço para Ozwell E. Spencer, um dos fundadores da multinacional farmacêutica, Umbrella Corporation. Spencer teria pedido uma Mansão cheia de armadilhas e de grande porte como um disfarce para os trabalhos da empresa que seriam feitos no subsolo da residência. George Trevor levara sua filha Lisa e sua esposa, Jessica Trevor, para a Mansão após um convite do próprio Spencer. Enquanto George terminava um trabalho, Spencer capturou ambas e as usou como cobaias para experimentos com o Vírus Progenitor. Jessica não aguentara as doses do Progenitor, já o genótipo de Lisa relacionou-se com o vírus e deixou a garota virar uma aberração quase impossível de matar. Quando George voltou, Spencer mentiu sobre sua família e aprisionou Trevor em um buraco dominado pela escuridão com uma lápide com seu nome.
Voltando a batalha de Lisa Trevor contra Chris e Wesker, os dois fazem uma parceria para impedir que Lisa os matasse. Chris aciona mecanismos do local enquanto Wesker atirava sem parar no monstro. Ao terminar de acionar os mecanismos, uma tumba é aberta e isso chama a atenção de Lisa. A tumba era de sua mãe, Jessica Trevor. Lisa se aproxima, pega o crânio restante de sua mãe e se joga num abismo. Após isso, Chris tentara seguir seu caminho, mas Wesker o para e o leva como prisioneiro para uma cela localizada ao meio dos laboratórios subterrâneos da Umbrella abaixo da Mansão.
Enquanto isso, Jill já estaria nos laboratórios investigando o local. Ela consegue acionar a energia de um elevador e ter acesso a uma nova sala. Mas acaba sendo surpreendida por Barry que aponta uma arma para ela. Logo, Wesker aparece e agradece Barry por ter levado Jill até o laboratório principal. Barry abandona o local e deixa os dois sozinhos. Wesker diz que teria chantageado Barry, ameaçando matar sua esposa Kathy Burton e as filhas Moira e Polly Burton, caso o oficial não fizesse tudo o que pedisse. Após isso, Wesker revela ser um agente duplo trabalhando para os S.T.A.R.S. e também para a Umbrella na parte de desenvolvimento de armas biológicas. Mas ali seria a hora em que Wesker abandonaria o cargo para trair a Umbrella com planos pessoais. Ele apresenta a Jill a "arma biológica perfeita" chamada Tyrant T-002.
Feita a apresentação do Tyrant, ele libera a arma biológica que ao sair do tubo gigante, mata Wesker violentamente. Com a ajuda de Barry, Jill consegue desnortear o Tyrant. Barry pede perdão pelo ocorrido e diz que ele fazia de tudo para proteger sua família. Jill entende e lhe perdoa. Quando os dois saem da sala e voltam para o primeiro andar do laboratório, um sistema de autodestruição da Mansão e de seus arredores é acionado. Jill corre e, com sorte, encontra Chris preso na cela. Ela libera o parceiro e correm rumo a um pátio onde Brad Vickers faria um resgate do time. No caminho, também encontram Rebecca que se junta a eles.
Para atrapalhar o quarteto, ao chegarem no pátio, o Tyrant aparece também. Uma batalha é desencadeada e após alguns minutos de desespero, Brad joga um lança-foguetes do helicóptero e Jill usa a arma para matar, de uma vez por todas, o monstro. Feito isso, Chris, Jill, Barry e Rebecca partem com o helicóptero e a Mansão é destruida pelo sistema de autodestruição.