Em Outubro de 2014, os agentes Mia Winters e Alan Douglas são designados pela corporação secreta "Conexões" (The Connections) para transportar sua mais nova e inovadora arma biológica chamada "E-001" ou "Eveline". A tal Eveline tinha habilidades de infectar indivíduos de longe a partir de um mofo que controlava e criava monstros denominados "Mofados" além de criar alucinações em seus infectados. O motivo do transporte de sua terra natal seria porque a Corporação Umbrella estaria atrás de Eveline e da Conexões, uma vez que a Umbrella tem se reestabelecido financeiramente há uns anos a partir de um sistema de lei dos Estados Unidos para empresas falidas e voltaram com a promessa de limpar seus erros do passado. Então, ao invés de desenvolver e proporcionar a venda de armas biológicas, ela deveria combater o bioterrorismo.
Mia e Alan subordinam o capitão de um navio e conseguem um espaço no local, fingindo aos trabalhadores e tripulantes serem um casal que cuidava de Eveline que tinha aparência de uma criança. Entretanto, no meio da viagem, Eveline perde o controle e toma conta do navio, infectando e matando todos os viajantes, inclusive Alan. Mia é infectada por Eveline e a última coisa que consegue fazer é enviar um vídeo por email para seu marido, Ethan Winters, pedindo para que ele ficasse longe dela e nunca tentasse descobrir o que aconteceu com ela. Feito isso, o navio acaba naufragando na costa da cidade de Dulvey, localizada no estado de Louisiana, nos Estados Unidos.
Por sorte de Mia e Eveline e azar da família Baker, o pai da família, Jack Baker, encontra Mia e Eveline nos destroços do navio. Ele leva ambas para sua casa que ficava perto de onde o navio naufragou. A família formada pela mãe, Marguerite Baker, e os filhos Lucas e Zoe Baker acolhem as duas deixando Mia num trailer no quintal e Eveline em um quarto. Quando Zoe vai ajudar Eveline levando roupas secas para a garota, Eveline acorda e começa a rondar pela casa que fica sem energia. Eveline infecta cada membro da família e toma posse de suas mentes, com excessão da posse de Zoe, que consegue fugir dos ataques e fica escondida no trailer do quintal. É lá onde encontra Mia desmaiada e uma cabeça Série-D.
No meio de 2015, Lucas Baker, com a ajuda da Conexões, consegue se livrar do domínio mental de Eveline. Para não estragar o "disfarce" de sua família que permanecia no domínio da garota e da própria Eveline, ele passa a fingir que continuava dominado pela arma bioquímica. Nos tempos vagos, Lucas passa a contruir uma equipe de pesquisadores para a Conexões e constrói um complexo para a organização com laboratórios nas minas aos arredores da propriedade Baker. Ele começa a passar informações sobre Eveline para a Conexões, observando que a menina passava por mutações e envelhecia muito rápido, além, claro, do comportamento de sua família acerca da possessão de Eveline. Desde a infecção da família até meio de 2017, os Bakers passam a sequestrar, torturar e matar pessoas que passavam por perto da casa.
Em 18 de Julho de 2017, Mia Winters envia um email para Ethan, seu marido, pedindo para que ele fosse buscá-la na casa dos Bakers informando o endereço. No dia seguinte, Ethan Winters está já a caminho e consegue chegar perto do final da tarde na propriedade da família. Ele tenta o acesso pela porta principal, mas ao ver que está trancada, dá a volta até encontrar a Casa de Hóspedes que estava aberta. Entrando na casa, ele se depara com uma gravação de algumas semanas atrás de uma equipe de investigadores paranormais que investigam a casa, mas são pegos por Jack Baker. A partir do vídeo, ele tem acesso a uma passagem secreta que o leva para o porão da casa onde encontra uma cela em que Mia estava presa. Ao entrar na cela, Ethan acorda Mia que estava dormindo e ela fica desesperada ao vê-lo ali. Ela nega que enviou o email para Ethan e começa a guia-lo pelo local para sair dali o mais rápido possível.
De um momento para o outro, Mia desaparece e Ethan fica sozinho por um tempo. Ao investigar mais a casa, ele reencontra Mia, mas ela está diferente, com uma aparência de zumbi, e o agride fisicamente com uma faca. Ela recupera sua consciência e começa a se bater na parede pedindo para alguém sair de sua cabeça. Ela logo volta louca de novo e agride mais Ethan. O marido, desesperado, consegue "matá-la" com um machado que encontra na casa. Ao fazer isso, um telefone começa a tocar e Ethan atende. Zoe Baker diz para Ethan que ele nunca deveria ter ido até a casa e diz que há uma saída pelo sótão. Ao Ethan tentar traçar seu caminho ao sótão, Mia desaperece novamente.
Quando Ethan está prestes a subir para o sótão, Mia o surpreende e corta a mão de Ethan com uma serra elétrica. Ethan sobe até o sótão, sem mão, e encontra uma arma lá. Com a arma, ele atira diversas vezes em Mia e esposa, enfim, cai. Após ela, aparentemente, "morrer", Jack Baker aparece de surpresa e nocauteia Ethan dando a ele "boas-vindas a família".
Algumas horas se passam e então Ethan acorda amarrado a uma cadeira jantando com a família Baker que se apresenta insana. Marguerite pede a Ethan comer, enquanto Lucas o provocava jogando comida nele, Jack comendo normalmente e uma senhora numa cadeira de rodas apenas assistindo a cena. Ethan também percebe que seu braço foi costurado e recolocado novamente em seu braço. A família troca ofensas e agressões físicas durante o jantar e ameaçam matar Ethan, mas ele é salvo quando a campainha toca. A família toda, menos a Senhora, sai da sala de jantar. É quando Ethan vê a oportunidade de se soltar. Ele consegue se livrar das amarras e então corre atrás de um local seguro. Quando chega a uma sala segura, é contatado por Zoe novamente que lhe apresenta o codex, uma espécie de relógio que mede seu estado de saúde e batimentos cardíacos. Após isso, Ethan se depara com um policial chamado David Anderson lhe chamando pela janela da residência dos Bakers.
Ethan corre para falar com o policial que se apresenta como um delegado e os dois decidem se encontrar na garagem. Na garagem, quando Ethan vai pedir a ajuda dele, Jack aparece e mata violentamente David. Ethan percebe que a família levou seu carro para a garagem e então ele usa seu automóvel para atropelar várias vezes Jack. O carro é destruido com Jack, mas mesmo assim, o pai de família sai do carro pegando fogo e tenta matar novamente Ethan. Após um embate, Ethan consegue achar uma peça na garagem que lhe garante acesso para o hall principal da casa. Ele começa a investigar a casa procurando uma forma de ter acesso ao quintal e procurando pelas chaves, se depara com Mofados e com Jack várias vezes.
Jack faz uma armadilha usando uma das peças-chave que Ethan procurava e o cerca em uma cela. Com a ajuda de uma serra elétrica, Ethan consegue, finalmente, "matar" Jack. Ao ter acesso no quintal, Ethan se direciona logo ao trailer que Zoe usava para se esconder. Lá, se comunica de novo com ela por telefone, e a jovem diz que havia uma receita para a infecção de Eveline na Casa Antiga. Ethan se direciona ao local que está infestado de insetos mutantes e encontra Mia presa em uma cela. Conversando com a esposa sobre respostas do que estava acontecendo, Mia é pega por Lucas. Ao sair da sala com Mia, Ethan se depara com Marguerite que usa uma lâmpada para manipular os insetos.
Investigando a Casa Antiga e combatendo Marguerite, ele consegue ter acesso ao segundo andar da casa onde encontra a receita para o Soro: uma cabeça-série D e um braço série-D. Zoe diz que tem a cabeça, mas que não sabia onde estava o braço. Para ter acesso ao resto do segundo andar, Ethan precisaria da lâmpada de Marguerite e ao ir pegá-la, percebe que Marguerite se transforma em um monstro gigante e assustador. Após uma batalha, Ethan consegue pegar a lâmpada e encontra o braço série-D em um quarto especial para a garota Eveline.
Voltando ao trailer para se encontrar com Zoe, ele recebe uma ligação de Lucas que diz que capturou Zoe e Mia. Lucas guia Ethan para o seu "jogo" e Ethan aceita o desafio enfrentando diversos Mofados para conseguir as chaves que lhe dariam acesso a uma parte da residência feita por Lucas. Ethan chega a enfrentar armadilhas e até um Mofado Gigante e quando consegue uma senha para entrar em uma sala de desafios, Lucas aparece e o tranca nessa sala. Com sorte, Ethan havia visto uma fita cassete em que o cameraman do Sewer Gators fazia o quebra-cabeça. Sabendo já todo o jogo e a pegadinha, Ethan soluciona o quebra-cabeça sem morrer. Lucas foge e Ethan encontra, enfim, Zoe e Mia. Ao ver Zoe, ele logo entrega os ingredientes do Soro e Zoe consegue fazer dois frascos da substância. Quando Ethan pega os frascos, o trio é surpreendido por Jack Baker novamente, mas agora, virando um monstro enorme.
Ethan tem uma batalha com Jack e a única forma de derrotá-lo é injetando um frasco do soro no monstro. Ao fazer isso, Jack vira uma estátua petrificada. Sobrando apenas um frasco, Ethan tem de escolher quem curar: Mia ou Zoe.
Ethan tem uma batalha com Jack e a única forma de derrotá-lo é injetando um frasco do soro no monstro. Ao fazer isso, Jack vira uma estátua petrificada. Sobrando apenas um frasco, Ethan tem de escolher quem curar: Mia ou Zoe.
Ethan escolhe Mia, o que deixa Zoe nervosa e triste. Zoe fica na propriedade dos Bakers e Ethan promete enviar ajuda, ele sai junto com Mia num barco pelo rio. Porém, ao chegarem perto da costa, encontram o navio naufragado e tentáculos de mofo atacam o barco. Mia e Ethan acabam desmaiando nos destroços do navio. Mia acorda com uma menina lhe chamando de mãe e quando vai socorrer Ethan, os tentáculos de mofo o pegam e o levam para dentro do navio. Mia entra nas partes que restaram do navio e começa a ter flashbacks do incidente de 2014. Ela começa a ver a menina Eveline que insiste em chamá-la de mãe. Vendo um filme de uma fita cassete, ela consegue se lembrar de todo o ocorrido em 2014. Com a memória de volta, Mia vai atrás de Ethan e descobre por meio das câmeras de segurança que o rapaz estava preso com o mofo de Eveline no subsolo do navio.
Enquanto Mia tenta chegar ao subsolo enfrentando hordas de mofados, Ethan tem uma visão de Jack Baker e Zoe em uma sala da casa em que Jack pede desculpas por tudo o que fez e ele diz que tudo se tratava de Eveline que possuiu sua família e fez todas as coisas insanas. Jack então se mostra ser um homem com um coração bom, assim como toda a sua família e lamenta pelo que ocorreu. Ele pede para que Ethan mate a garota e livre a família. Após essa visão, Mia solta ele do mofo e lhe entrega uma amostra do tecido de Eveline. Ela separa Ethan dele e pede para que ele vá correndo atrás de matar Eveline.
Ethan sai do navio e segue um caminho até chegar em uma mina onde encontra laboratórios cheios de informações sobre o mofo e até emails de Lucas para a Conexões. É lá onde ele encontra, também, uma máquina que poderia fazer uma espécie de cura para Eveline. Usando a amostra do tecido dela, Ethan faz a E-Necrotoxina e corre para tentar encontrá-la. No caminho, enfrenta um exército de mofados gerados pela garota, mas ele consegue, enfim, chegar ao final da mina onde encontra uma passagem para a Casa de Hóspedes. Lá ele relembra do ocorrido com Mia e passa a ver Eveline em vários cantos. Após uma batalha contra as alucinações da garota, Ethan consegue finalmente injetar a E-Necrotoxina em Eveline e quando faz isso, passa a enxergar normalmente de novo. Ele percebe que injetou a E-Necrotoxina na Senhora da Cadeira de Rodas que, por todo o tempo, era a Eveline. Mas a Senhora começa a sofrer mutações e torna-se em um monstro gigante.
Saindo da casa, Ethan é encurralado por Eveline monstro. Por sorte, helicópteros da Umbrella passam pelo local e um deles joga uma arma poderosa para Ethan. O rapaz a usa e consegue, por fim, matar de uma vez por todas, Eveline. Feito isso, agentes da Umbrella descem do helicóptero e um deles vai socorrê-lo. O agente tira a máscara e se apresenta como Chris Redfield. Ethan e Mia são resgatados e tratados pela Umbrella.
Ao saírem do local, Chris Redfield assume o controle da situação. Ele guia seu esquadrão da Umbrella para as minas onde estavam os laboratórios que Lucas usou para pesquisar e passar informações sobre o mofo. Ao chegar lá, percebe que Lucas teria já capturado muitos de seus soldados e estava fazendo várias armadilhas usando eles. Chris é forçado a combater exércitos de mofados para conseguir ter acesso a novos materiais de combate e chegar ao paradeiro de Lucas.
Ao encontrar-se com Lucas, o vilão tenta matá-lo a facadas, mas Chris atira no adversário em legítima defesa. Ao atirar em Lucas, o homem começa a sofrer mutações do mutamiceto e então torna-se em um monstro gigante e ágil sobrando a Chris combatê-lo. Após uma batalha, Chris consegue matá-lo e destrói computadores de Lucas que estavam sendo usados para transferência de dados sobre Eveline para a Conexões.
Semanas depois da morte de Lucas, Zoe Baker ainda está viva, mas prestes a morrer pelo mutamiceto. A moça acaba preferindo tentar a sorte fugindo da propriedade Baker pela floresta. Porém, acaba sendo cristalizada por mutações e fica muito fraca. Ela é encontrada por agentes da Umbrella e por ironia do destino, pelo seu tio, Joe Baker, que presencia a cena dos agentes examinando Zoe. Nesse momento, Joe os captura e os leva como prisioneiros para sua casa e põe Zoe para descansar em sua residência. Joe interroga um dos agentes que afirma que Zoe estava infectada com o mutamiceto. Ele diz que há uma cura. Joe não confia no agente e decide deixá-lo amarrado em sua casa enquanto corre atrás da tal "cura". Joe encontra uma amostra de meio-frasco do soro e volta para sua casa para injetar em Zoe. Mas a jovem não melhora. Nesse momento, um monstro invade a casa de Joe e mata o agente preso. Isso faz com que Joe abandone sua propriedade por um barco que segue o rio.
Após uma pequena viagem, Joe para em destroços de um navio da Umbrella onde havia uma máquina que criaria a cura essencial para Zoe. Ao fazer a cura, é surpreendido pelo monstro novamente sobrando a Joe ter que lutar com seus próprios punhos contra ele. Quando Joe pensa que matou o monstro, o inimigo retorna e captura Zoe. Joe traça um longo caminho até chegar em uma capela onde encontra, novamente, o monstro e descobre que o monstro era, na verdade, seu irmão, Jack Baker. Jack prende Joe em um caixão e o joga no rio.
O caixão para na costa da casa dos Bakers. No caminho para a casa, Joe encontra uma manopla feita pela Umbrella capaz de destruir células do Mutamiceto Tipo-E. Com tal equipamento, Joe encontra Jack no hall da casa, junto a Zoe e consegue matar o irmão, de uma vez por todas, com a manopla. Joe injeta o soro em Zoe que se recupera imediatamente. Após isso, agentes da Umbrella invadem o hall e cercam os dois. Chris Redfield entra em cena novamente e pede aos agentes abaixarem suas armas. Ele tranquiliza Zoe e a leva, em segurança, para uma tenda onde é tratada por veteranos da Umbrella. Na tenda, Chris recebe uma ligação de Ethan Winters, ele passa o estado de Zoe para o rapaz e logo coloca a jovem no telefone com ele. Zoe agradece por Ethan ter mandado ajuda.
Ao encontrar-se com Lucas, o vilão tenta matá-lo a facadas, mas Chris atira no adversário em legítima defesa. Ao atirar em Lucas, o homem começa a sofrer mutações do mutamiceto e então torna-se em um monstro gigante e ágil sobrando a Chris combatê-lo. Após uma batalha, Chris consegue matá-lo e destrói computadores de Lucas que estavam sendo usados para transferência de dados sobre Eveline para a Conexões.
Semanas depois da morte de Lucas, Zoe Baker ainda está viva, mas prestes a morrer pelo mutamiceto. A moça acaba preferindo tentar a sorte fugindo da propriedade Baker pela floresta. Porém, acaba sendo cristalizada por mutações e fica muito fraca. Ela é encontrada por agentes da Umbrella e por ironia do destino, pelo seu tio, Joe Baker, que presencia a cena dos agentes examinando Zoe. Nesse momento, Joe os captura e os leva como prisioneiros para sua casa e põe Zoe para descansar em sua residência. Joe interroga um dos agentes que afirma que Zoe estava infectada com o mutamiceto. Ele diz que há uma cura. Joe não confia no agente e decide deixá-lo amarrado em sua casa enquanto corre atrás da tal "cura". Joe encontra uma amostra de meio-frasco do soro e volta para sua casa para injetar em Zoe. Mas a jovem não melhora. Nesse momento, um monstro invade a casa de Joe e mata o agente preso. Isso faz com que Joe abandone sua propriedade por um barco que segue o rio.
Após uma pequena viagem, Joe para em destroços de um navio da Umbrella onde havia uma máquina que criaria a cura essencial para Zoe. Ao fazer a cura, é surpreendido pelo monstro novamente sobrando a Joe ter que lutar com seus próprios punhos contra ele. Quando Joe pensa que matou o monstro, o inimigo retorna e captura Zoe. Joe traça um longo caminho até chegar em uma capela onde encontra, novamente, o monstro e descobre que o monstro era, na verdade, seu irmão, Jack Baker. Jack prende Joe em um caixão e o joga no rio.
O caixão para na costa da casa dos Bakers. No caminho para a casa, Joe encontra uma manopla feita pela Umbrella capaz de destruir células do Mutamiceto Tipo-E. Com tal equipamento, Joe encontra Jack no hall da casa, junto a Zoe e consegue matar o irmão, de uma vez por todas, com a manopla. Joe injeta o soro em Zoe que se recupera imediatamente. Após isso, agentes da Umbrella invadem o hall e cercam os dois. Chris Redfield entra em cena novamente e pede aos agentes abaixarem suas armas. Ele tranquiliza Zoe e a leva, em segurança, para uma tenda onde é tratada por veteranos da Umbrella. Na tenda, Chris recebe uma ligação de Ethan Winters, ele passa o estado de Zoe para o rapaz e logo coloca a jovem no telefone com ele. Zoe agradece por Ethan ter mandado ajuda.